Մինչև 1988թ. եղել է տարբեր քաղաքական կազմակերպությունների անդամ, և կազմակերպիչ: 1988թ. փետրվարից «Ղարաբաղ» կոմիտեի անդամ էր, 1988թ. հունիսից` «Ղարաբաղ» կոմիտեի կոորդինատորը: 1988թ. դեկտեմբերի 10-ին «Ղարաբաղ» կոմիտեի մյուս անդամների հետ ձերբակալվել է և 6 ամիս անցկացրել Մոսկվայի «Մատրոսկայա տիշինա» բանտում: Եղել` ՀՀՇ վարչության առաջին նախագահը: Նա 1990թ. մայիսին ընտրվել է Հայաստանի Գերագույն խորհրդի պատգամավոր, 1990թ. օգոստոսի 13-ին ԳԽ-ի կողմից նշանակվել է ՀՀ Նախարարների խորհրդի նախագահ (վարչապետ): Այդ ծանր ժամանակաշրջանում, երբ արագորեն քանդվում էր ԽՍՀՄ-ը` ոչ միայն քաղաքական, այլև տնտեսական առումով սկսվել էր Հայաստանի շրջափակումը հյուսիսից:
Մի կողմից` անհրաժեշտ էր ջանքեր գործադրել` դանդաղեցնելու փլուզումը, մյուս կողմից` անհրաժեշտ էր արագ անցնել նոր տնտեսական համակարգի: Կառավարությունը, որի ձեռքում էր գտնվում ամբողջ գործադիր իշխանությունը (սահմանադրությամբ չկար նախագահի պաշտոն ԳԽ-ի կողմից ամբողջ գործադիր իշխանությունը տրված էր կառավարությանը), հաջողությամբ էր իրականացնում այդ բարդ ծրագիրը` քաղաքական վստահության վրա հիմնված հարաբերություններ ունենալով ինչպես խորհրդային հանրապետությունների, այնպես էլ մյուս երկրների հետ:

1991թ. սեպտեմբերի 26-ին Վազգեն Մանուկյանը հրաժարական է տվել վարչապետի պաշտոնից:

ԳԽ-ում Ազգային ժողովրդավարներ խմբակցության ձևավորումից հետո Դավիթ Վարդանյանի, Արշակ Սադոյանի, Շավարշ Քոչարյանի, Լյուդվիգ Խաչատրյանի, Տիգրան Սարգսյանի, Սեյրան Ավագյանի եւ մյուսների հետ նախաձեռնել է շարժման ակտիվ մասնակիցներին և համախոհներին միավորող ԱԺՄ կուսակցության հիմնադրումը:

1992թ. սեպտեմբերին նշանակվել է ՀՀ պետնախարարի, այսուհետև պաշտպանության նախարարի պաշտոնակատար` միաժամանակ ղեկավարելով ՀՀ արդյունաբերական համալիրը: Այդ ժամանակաշրջանում վերջնականորեն ձևավորվեց ՀՀ կանոնավոր բանակը, բազմաթիվ պարտություններից հետո սկսվեց Ղարաբաղի բանակի փայլուն հաղթանակների շրջանը, ռազմական գործողությունները փոխարինվեցին քաղաքական բանակցություններով:

1993թ. օգոստոսին ազատվել է պաշտպանության նախարարի պաշտոնից:

1995թ. ընտրվել է ՀՀ Ազգային Ժողովի պատգամավոր` N20 ընտրատարածքից:

1996թ. ՀՀ նախագահական ընտրություններում դառնալով ազգային համաձայնության միասնական թեկնածու` Վազգեն Մանուկյանն արժանացավ ժողովրդի վստահության քվեին, սակայն Լևոն Տեր-Պետրոսյանի վարչակազմը կեղծիքներով և սվիններով պահեց իշխանությունն իր ձեռքում:

1999-2003 թթ.` ԱԺ պատգամավոր (ԱԺՄ համամասնական ընտրացուցակով): ԱԺ պետական-իրավական հարցերի մշտական հանձնաժողովի անդամ: ԱԺՄ խմբակցության ղեկավար, ապա անդամ:

2003 թ. մայիսի 25-ին ԱԺ պատգամավոր է ընտրվել «Արդարությունե դաշինքի համամասնական ընտրացուցակով: ԱԺ գիտության, կրթության, մշակույթի և երիտասարդության հարցերի մշտական հանձնաժողովի անդամ: «Արդարություն» խմբակցության անդամ:

2007-ին չի մասնակցել խորհրդարանական ընտրություններին:

Այսօր նա ԱԺՄ նախագահն է, ղեկավարում է Ստրատեգիկան հետազոտությունների կենտրոնը: Ամուսնացած է ունի երեք դուստր:

2009 թ-ից` 2019 դեկտեմբեր ՀՀ Հանրային խորհրդի նախագահ
2019-ին հիմնադրել է ՛՛Վերնատուն՛՛ հասարակական քաղաքական ակումբը

Պարգևներ

Վազգեն Մանուկյանը պարգևատրվել է «Տիգրան Մեծ» շքանշանով, Արցախի «Մեսրոպ Մաշտոց» շքանշանով։